Narodil sa okolo roku 340 v Stridone v Dalmácii. Najprv študoval v Ríme gramatiku, rétoriku a filozofii. Rétoriku študoval s takým úspechom, že jej vplyv je zjavný vo všetkých jeho dielach. V Ríme tiež prijal sviatosť krstu. Potom odišiel Hieronym do Trevíru, kde poznal a naučil sa vážiť si mníšstvo. Ďalšou zastávkou v jeho živote bola Akvilea, východne od Benátok, kde sa okolo r. 370 pripojil k asketickým priateľom: „zboru Blažených”. Potom odišiel na Východ (373), kde vážne ochorel. V tomto stave sa mu sníval sen, v ktorom prišiel pred Boží súd a Boh ho pokáral, že je skôr vyznavačom Cicera ako kresťanom. Niekoľko rokov bral toto napomenutie veľmi vážne. Päť rokov žil ako pustovník v chalkidskej púšti neďaleko Antiochie. Vzdal sa klasickej vzdelanosti, ktorú veľmi dobre ovládal a miloval a naučil sa hebrejský, aby mohol študovať sv. Písmo v pôvodnom jazyku. Už v tej dobe ovládal gréčtinu, takže svojím štylistickým a rečníckym nadaním bol pripravený na prácu prekladateľa. Naneštastie mal Hieronym ťažkú a hašterivú povahu a sarkastický humor, ktorými si zbytočne narobil mnoho nepriateľov.
Hoci netúžil vstúpiť do rehole a zdá sa, že nikdy neslúžil sv. omšu, dal sa v Antiochii vysvätiť za kňaza a odišiel do Carihradu, kde sa stal žiakom sv. Gregora Naziánskeho. Hieronym sa cítil omnoho lepšie vo vzdelanej metropole ako medzi dedinskými mníchmi v Sýrii. V Carihrade preložil Eusébiovú Kroniku z gréčtiny do latiny a veľké množstvo Origenových spisov. K týmto pripojil svoju prvú pôvodnú prácu z Písma o Izaiášovom zjavení, ktorú v neskoršej podobe venoval pápežovi Damazovi. Vrátil sa do Ríma, kde mal pôsobiť ako tlmočník Paulinovi, ktorý bol jedným z uchádzačov o post antiochijského metropolitu.
Keď prišiel Hieronym do Ríma, pápež Damazus, ktorý už bol vtedy veľmi starý, si ho vybral za svojho sekretára a na pápežov pokyn začal pracovať na revízii latinského prekladu Nového zákona podla pôvodných gréckych textov, ktorý neskoršie dostal názov Vulgáta. Napísal i množstvo znamenitých komentárov k jednotlivým knihám Písma. Hieronym zostal v Ríme len tri roky. V tejto dobe založil krúžok nábožných kresťanských žien – Pauly, Marcelly, Eustochie a ďalších, ktoré väčšinou žili ako vdovy polo rehoľným životom. Pomáhal im pri štúdiu Písma a v ich úsilí o dokonalejší kresťanský život, odlišný od svetských podmienok v Ríme. Jeho vzťah k týmto ženám dal podnet ku klebetám, z väčšej časti nespravodlivým. No Hieronym si vyrábal nepriateľov, kamkoľvek prišiel: jeho útočný sarkazmus a pohotovosť vyrovnať sa s autentickou tradíciou často vyvolávali opačný účinok. Doplácal na to, že bol vynikajúcim polemikom, lebo tým len vzbudzoval závisť a odpor. Po Damazovej smrti (384) ho niektorí chceli zvoliť za jeho nástupcu, ale pre prísne asketické názory a nekompromisný postoj pri obrane čistoty viery a mravov ho odporcovia donútili v následujúcom roku opustiť Rím. Rozhodol sa začať znovu. Usadil sa ako pustovník v Betleheme, v jeho okolí založil niekoľko kláštorov a venoval sa prevážne výkladu Písma svätého a jeho prekladu z pôvodných jazykov do latiny (390-405).
Usiloval sa o tri veci: chcel pripraviť vo najpresnejší text Biblie so zreteľom na pôvodné jazyky a predchádzajúce preklady. Biblický text by mal byť podľa jeho názoru objasnený spoľahlivým výkladom. Rehoľný život by sa mal zakladať na systematickom lectio divina, na sústredenom a dôkladnom štúdiu Svätého písma a cirkevných otcov a mal by sa držať rád z evanjelia a Pavlových listov; najlepší príklad vidí v živote Panny Marie, zvlášť v jej ustavičnom panenstve. Vo víre protirečivých teologických názorov svojej doby Hieronym veril, že pápežská katedra v Ríme je najistejším sprievodcom. Jeho úspechy ako učenca byli trochu poznačené jeho žiarlivosťou a egocentrizmom. V obrovskom vzdelaní sa mu nevyrovnal ani jeden kresťanský spisovateľ okrem Augustína a jeho nadšená odovzdanosť a asketizmus, ktoré považoval za nutné pre nasledovanie Krista, sú očividné. Jeho diela propagujúce kresťanskú askézu, ako životopisy Pavla z Théb, Hilariona a Malchusa a jeho spisy proti pelagiánom sú zvlášť významné. Jeho Listy patria k najkrajším v kresťanskom staroveku.
Hieronym zomrel v Betleheme a pochovali ho pod kostolom Narodenia Pána, neďaleko hrobu Pauly a Eustochie, v blízkosti tradičného miesta Kristovho narodenia. Neskoršie jeho telesné pozostatky preniesli do Ríma do baziliky Santa Maria Maggiore. V umení sa Hieronym často zobrazuje (anachronicky) ako kardinál, niekedy vo svojej pustovníckej jaskyni s levom pri nohách. Jeden renesančný pápež pri pohľade na Hieronymov portrét povedal: „Je dobré, že drží v ruke kameň, ktorý bol znakom jeho dobrovoľného pokánia, pretože bez toho by sa dal sotva pokladať za svätého“. Takéto maľby boli bežné od 15. do 17. storočia, no jeho najstarší portrét je pravdepodobne v Biblii z 9. storočia od Charlesa the Balda, kde sa Hieronym vydáva na cestu do Svätej zeme a vysvetľuje Písmo Paule a Eustochii.
Nechajme ho prehovoriť jeho vlastnými slovami: „Robím, čo musím robiť, keď poslúcham Kristove príkazy: „Skúmajte Písma“ a: „Hľadajte a nájdete,“ aby som nemusel so Židmi počuť: „Mýlite sa, lebo nepoznáte Písmo ani Božiu moc.“ Lebo ak je Kristus podľa apoštola Pavla Božou mocou a Božou múdrosťou, potom kto nepozná Písmo, nepozná Božiu moc a múdrosť: teda kto nepozná Písmo, nepozná Krista.
Preto budem napodobňovať hospodára, ktorý vynáša zo svojej pokladnice veci nové i staré, a nevestu, ktorá v Piesni piesní hovorí: „Nové i staré som uchránila pre teba, milý môj.“ A tak budem vykladať aj Izaiáša, aby som ho predstavil nielen ako proroka, ale ako evanjelistu a apoštola. Veď sám hovorí o sebe a o ostatných evanjelistoch: „Aké krásne sú nohy posla dobrej zvesti, ktorý hlása pokoj.“ A Boh ho oslovuje ako apoštola: „Koho mám poslať, kto pôjde k tomu ľudu?“ A on odpovedá: „Hľa, tu som, mňa pošli.“
Nech si nik nemyslí, že chcem obsah tejto knihy vtesnať do niekoľkých slov. Veď toto Písmo obsahuje všetky Pánove tajomstvá a hovorí o Emanuelovom narodení z Panny, o pôvodcovi slávnych činov a znamení, ktorý zomrel a bol pochovaný, vstal z mŕtvych a je Spasiteľom všetkých národov. A čo povedať o fyzike, etike a logike? V tejto knihe je všetko, čo patrí do Svätého písma, čo môže ľudský jazyk vysloviť a rozum smrteľníkov obsiahnuť. O jej tajomstvách svedčí ten, ktorý napísal: „Každé videnie bude pre vás ako slová zapečatenej knihy. Keď ju podajú niekomu, kto vie čítať, a povedia: Prečítaj to!, odpovie: Nemôžem, lebo je zapečatená. A keď knihu dajú takému, čo čítať nevie, a povedia mu: Čítaj!, odpovie: Neviem čítať.“
Ak sa to zdá niekomu slabé, nech si o tom vypočuje Apoštola: „Proroci nech hovoria dvaja alebo traja a ostatní nech posudzujú. Ak by dostal zjavenie iný zo sediacich, prvý nech mlčí.“ Na akom základe môžu mlčať, keď je v moci Ducha, ktorý hovorí skrze prorokov, či mlčať alebo hovoriť? Ak teda rozumeli, čo hovorili, všetko je plné múdrosti a rozumnosti. A do ich uší nedoliehal vzduch rozochvený hlasom, ale Boh hovoril v duši prorokov podľa toho, čo hovorí iný prorok: „Anjel, ktorý vo mne hovoril,“ a: „Volá v našich srdciach Abba, Otče,“ a: „Budem počúvať, čo povie vo mne Pán, Boh.“ (Z úvodu komentára svätého Hieronyma k Izaiášovmu proroctvu (Nn. 1. 2: CCL 73, 1-3))