Narodil se kolem roku 340 ve Stridonu v Dalmácii. Nejprve studoval v Římě gramatiku, rétoriku a filozofii. Rétoriku studoval s takovým úspěchem, že její vliv je zjevný ve všech jeho dílech. V Římě též přijal svátost křtu. Potom šel Jeroným do Trevíru, kde poznal a naučil se oceňovat mnišství. Další zastávkou v jeho živote byla Akvilea, východně od Benátek, kde se okolo r. 370 připojil k asketickým přátelům: „sboru Blažených”. Potom odešel na Východ (373), kde vážně onemocněl. V tomto stavu se mu snívalo, že přišel před Boží soud a Bůh ho pokáral, že je spíše vyznavač řečníka Cicera jako křesťan. Několik let bral toto napomenutí velmi vážně.
Pět let žil jako poustevník v chalkidské poušti blízko Antiochie. Vzdal se klasické vzdělanosti, kterou velmi dobře ovládal a miloval a naučil se hebrejský, aby mohl studovat sv. Písmo v původním jazyce. Už v té době ovládal řečtinu, takže svým stylistickým a řečnickým nadáním byl připraven na práci překladatele. Naneštěstí měl Jeroným těžkou a hašteřivou povahu a sarkastický humor, kterými si zbytečně nadělal mnoho nepřátel.
Hoci netoužil vstoupit do řehole a zdá se, že nikdy nesloužil mši, dal se v Antiochii vysvětit na kněze a odešel do Cařihradu, kde se stal žákem sv. Řehoře z Nazianzu. Hieronym se cítil mnohem lépe ve vzdělané metropole jako mezi vesnickými mnichy v Sýrii. V Cařihrade přeložil Eusebiovu Kroniku z řečtiny do latiny a veliké množství spisů Origena. K těmto připojil svou první původní práci z Písma o Izaiášovým zjevení, kterou v pozdější podobě věnoval papeži Damazu. Vrátil se do Říma, kde měl působit jako tlumočník Paulinovi, který byl jedním z uchazečů o post antiochijského metropolitu.
Když přišel Jeroným do Říma, papež Damazus, který už byl tehdy velmi stár, si jej vzal jako sekretáře a na papežův pokyn začal pracovat na revizi latinského překladu Nového zákona podle původních řeckých textů, která později dostala název Vulgáta. Napsal i množství znamenitých komentářů k jednotlivým knihám Písma.
Hieronym zůstal v Římě jen tři léta. V této době založil kroužek nábožných křesťanských žen – Pauly, Marcelly, Eustochie a dalších, které většinou žili jako vdovy polořeholným životem. Pomáhal jim při studiu Písma a v jejich úsilí o dokonalejší křesťanský život, odlišný od světských podmínek v Říme. Jeho vztah k těmto ženám dal podnět ke klevetám, z větší části nespravedlivým. No Jeroným si dělal nepřátele, kamkoli přišel: jeho útočný sarkazmus a pohotovost vyrovnat se s autentickou tradicí často vyvolávali opačný účinek. Doplácal na to, že byl vynikajícím polemikem, nebo tým jen vzbuzoval závist a odpor.
Po Damasově smrti (384) ho někteří chtěli zvolit za jeho nástupce, ale pro přísné asketické názory a nekompromisní postoj při hájení čistoty víry a mravů ho odpůrci donutili v následujícím roce opustit Řím. Rozhodl se začít znovu. Usadil se jako poustevník v Betlémě, v jeho okolí založil několik klášterů a věnoval se převážně výkladu Písma svatého a jeho překladu z původních jazyků do latiny (390-405).
Usiloval se o tři věci: chtěl připravit co nejpřesněji text Bible se zřetelem na původní jazyky a předcházející překlady. Biblický text by měl být podle jeho názoru objasněný spolehlivým výkladem. Řeholní život by se měl zakládat na systematické lectio divina, na soustředěném a důkladném studiu Svätého písma a církevních otců a měl by se držet rád z evangelia a z Pavlových listů; nejlepší příklad vidí v životě Panny Marie, zvláště v jej ustavičném panenství. Ve víru protiřečivých teologických názorů své doby Jeroným věřil, že papežská stolice v Římě je nejistějším průvodcem. Jeho úspěchy jako učence byli trochu poznačené jeho žárlivostí a egocentrizmem. No v obrovském vzdělaní se mu nevyrovnal ani jeden křesťanský spisovatel kromě Augustína a jeho nadšená oddanost a asketizmus, které považoval za nevyhnutné pro nasledováni Krista, jsou očividné. Jeho díla propagující křesťanskou askezi, jako životopisy Pavla z Théb, Hilariona a Malchusa a jeho spisy proti pelagiánúm jsou zvlášť významné. Jeho Listy patří k nejkrásnějším v křesťanském starověku.
Jeroným zemřel v Betlémě a pochovali ho pod kostelem Narození Páně, nedaleko hrobů Pauly a Eustochie, v blízkosti tradičního místa Kristova narození. Později jeho tělesné pozůstatky přenesli do Říma do baziliky Santa Maria Maggiore. V umění se Jeroným často zobrazuje (anachronicky) jako kardinál, někdy ve své poustevnické jeskyni s lvem při nohách. Jeden renesanční papež při pohledu na Jeronýmův portrét pověděl, že je dobré, že drží v ruce kameň, který byl znakem jeho dobrovolného pokání, protože bez toho by se dal sotva pokládat za svatého. Takové malby byli běžné od 15. do 17. století, no jeho nejstarší portrét je pravděpodobně v Bibli z 9. století od Charlesa the Balda, kde se Jeroným vydává na cestu do Svaté země a vysvětluje Písmo Paule a Eustochii.
Nechme ho promluvit jeho vlastními slovy: „Plním svou povinnost v poslušnosti k příkazům Kristovým. On vybízí: Zkoumejte Písma; hledejte a naleznete. Nechtěl bych slyšet jako židé: Jste na omylu, protože neznáte Písmo ani Boží moc. Jestliže je podle apoštola Pavla Kristus Boží moc a Boží moudrost, a jestliže ten, kdo nezná Písma, nezná Boží moc a Boží moudrost, pak neznalost Písma je neznalost Krista.
Budu proto postupovat jako hospodář, který ze své bohaté zásoby vynáší věci nové i staré, nebo jako nevěsta, která říká v Písni písní: Plody čerstvé i suché jsem pro tebe, miláčku, uschovala. A budu vykládat Izaiáše tak, aby bylo vidět, že je to nejen prorok, ale i evangelista a apoštol. Vždyť on říká sám o sobě i ostatních, kdo hlásají radostnou zvěst: Jak krásné je vidět nohy posla, který přináší radostnou zprávu, který zvěstuje pokoj. A Bůh k němu mluví jako k apoštolovi: Koho mám poslat, kdo půjde k tomuto lidu? A on odpovídá: Zde jsem, mne pošli.
Ať si nikdo nemyslí, že chci o obsahu té knihy pojednat jenom stručně. Vždyť tato kniha Písma obsahuje všechna tajemství Páně: ohlašuje, že se narodí z Panny jako Emanuel, Bůh s námi, že bude konat skvělé činy a znamení, že zemře, bude pohřben a vstane z mrtvých, že bude Spasitelem všech národů. A co mám říci o fyzice, etice a logice? Všechno, co je ve svatých Písmech, všechno, co může lidský jazyk vyjádřit a mysl smrtelníků pochopit, je obsaženo v té knize. O jejích tajemstvích svědčí sám ten, který napsal: Každé zjevení vám bude jako slova zapečetěné knihy. Když se dá tomu, kdo zná číst, a řekne se: „Přečti to”, odpoví: „Nemohu, protože je na ní pečeť.” Když se dá tomu, kdo nezná číst, a řekne se: „Čti”, odpoví: „Neumím číst.”
Zdá-li se to někomu málo přesvědčivé, ať si poslechne slova Apoštola: Promlouvat z vnuknutí smějí jen dva nebo tří a ostatní ať o tom podávají úsudek; dostane-li se však zjevení někomu jinému z přítomných, ať ten první umlkne. Jak mohou umlknout, rozhoduje-li o tom Duch mluvící skrze proroky, zda mlčet nebo mluvit? Jestliže tedy proroci rozuměli tomu, co říkali, je všechno plné moudrosti a smyslu. K jejich uším nedoléhal hlasem rozechvívaný vzduch, ale Bůh mluvil v duši proroků, jak to říká jiný prorok: Anděl, který se mnou mluvil. A jiný zase říká: Poslal nám Bůh do srdce Ducha, který volá: Abba, Otče. A ještě další: Budu poslouchat, co ke mně mluví Hospodin, Bůh. (Z předmluvy komentáře svatého Jeronýma k Izaiášovým proroctvím (Nn. 1. 2: CCL 73, 1-3))